Dr. Ferran J. García

• .- Definiciones
• .- Neuroanatomía

• - Sistema periférico:

  + Nociceptores: tipos

  - Vías centrales del dolor:

  + Aferencias nociceptivas al SNC (neurona de primer orden)

  + Neuronas nociceptivas de la médula espinal (neurona de segundo orden)

  + Vías ascendentes

  + Mecanismos talamo-corticales (neurona de tercer orden)

• .- Modulación endógena del dolor:
• - Neurotransmisores y sistemas neuromoduladores
• + Bioquímica de la activación de los nociceptores
• + Neuroquímica de las aferencias primarias
• + Transmisión y modulación de la información nociceptiva en el SNC

Asta dorsal de la médula espinal

Transmisión nociceptiva espino-encefálica

Modulación supraespinal

.- DEFINICIONES

La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como: "Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con una lesión hística real o potencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesión".

Esta definición supuso en su momento un cambio con respecto a las anteriores, al introducir dos nuevos conceptos: el dolor no es una experiencia puramente nociceptiva, sino que está integrada por componentes emocionales y subjetivos; en segundo lugar puede producirse sin causa somática que la justifique.

DOLOR AGUDO Y DOLOR CRONICO

La diferenciación entre dolor agudo y crónico se realiza más que en función del factor tiempo, en base a los distintos mecanismos fisiopatológicos que los originan.

El Dolor Agudo es la consecuencia inmediata de la activación del sistema nociceptivo, generalmente por un daño tisular somático o visceral, desapareciendo habitualmente con la lesión que lo originó.

El Dolor Crónico es aquel que persiste en ausencia de la lesión periférica inicial.

El Dolor Nociceptivo, también llamado dolor normal, aparece en todos los individuos y se produce por un daño somático o visceral.

El Dolor Somático afecta a piel, músculo, ligamentos, articulaciones o huesos. Se caracteriza por ser un dolor bien localizado y circunscrito a la zona dañada. No suele ir acompañado de reacciones vegetativas.

El Dolor Visceral afecta a órganos internos; aunque no todas las vísceras son sensibles al dolor. Se caracteriza por ser un dolor mal localizado que se extiende más allá del órgano lesionado. Con frecuencia se localiza en una superficie del organismo distante de la víscera que lo origina (ej: dolor en la extremidad superior izquierda en la angina de pecho), es lo que se denomina dolor referido. Suele acompañarse de reacciones vegetativas (náuseas, vómitos, diaforesis…).

El Dolor Neuropático, llamado anormal o patológico, aparece en una minoría de individuos y es el resultado de una lesión o enfermedad del Sistema Nervioso Periférico o Central. El sistema nociceptivo se comporta de forma anormal, existiendo una falta total de relación causal entre lesión tisular y dolor. Una de sus características más típicas, patognomónica, es la aparición de alodinia: aparición de dolor frente a estímulos que habitualmente no son dolorosos (ej: el roce de las sabanas produce dolor sobre una zona con neuralgia post-herpética).

La mayor parte de los órganos y sistemas del cuerpo están inervados por un grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como nociceptores (abreviación del término nocirreceptor). La característica esencial de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son capaces de codificar la intensidad de un estímulo dentro del rango de intensidades nocivas, mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de intensidad baja, si bien, el valor absoluto de las intensidades nocivas no es constante entre todos los tejidos, dependiendo de las características de los nociceptores del órgano inervado.

Debido a su capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido llamados también "receptores del dolor", lo cual no es muy correcto ya que no todas las sensaciones dolorosas son debidas a la activación de este grupo de receptores, ni toda estimulación de los nociceptores conlleva siempre la producción de una sensación dolorosa, por estos motivos es más correcto utilizar el término "nociceptores".

En función de su localización y de sus distintas características, se distinguen tres grupos de nociceptores:

+ Cutáneos

+ Musculares y articulares

+ Viscerales

NOCICEPTORES CUTANEOS

Hasta el momento han sido los más estudiados, por su accesibilidad. Presentan tres propiedades fundamentales:

1. Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan frente a estímulos intensos

2. Capacidad para codificar la intensidad de los estímulos en el rango nocivo

3. Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo

Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de la velocidad de conducción de sus fibras aferentes:

+ Nociceptores A-d :

Son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro, con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/seg., responden casi exclusivamente a estímulos nocivos de tipo mecánico. Se localizan en las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta la epidermis. Responden a estímulos mecánicos con umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral, cuya activación está relacionada con el sentido del tacto. Los nociceptores A-d responden especialmente bien a pinchazos y pellizcos aplicados a la piel, o a penetraciones de objetos punzantes.

+ Nociceptores C:

Son las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de conducción inferiores a 1,5 metros/seg. Son simples terminaciones libres en la piel y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos. También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como: bradicinina, histamina, acetilcolina e iones de potasio. Por su capacidad de respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos, se les ha denominado "nociceptores polimodales".

NOCICEPTORES MUSCULARES Y ARTICULARES

A nivel muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A-d (llamadas fibras del grupo III en nervios musculares) y de fibras C (llamadas fibras del grupo IV en nervios musculares). Las fibras del grupo III responden a iones potasio, bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del grupo IV responden a estímulos como presión, calor e isquemia muscular.

Las articulaciones están inervadas por nociceptores que responden a movimientos articulares nocivos y son las terminaciones de fibras aferentes amielínicas. Se estimulan en presencia de factores liberados por el daño tisular y pueden ser sensibilizados por una inflamación local de la articulación.

NOCICEPTORES VISCERALES

Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio. Se ha documentado su existencia en el corazón, pulmones, tracto respiratorio, testículos, sistema biliar, uréter y útero. Otras vísceras, especialmente las del tracto gastrointestinal están inervadas por receptores sensoriales no específicos. Los nociceptores viscerales responden a estímulos capaces de causar dolor visceral, pero solamente a intensidades de estimulación por encima del rango nocivo, mientras que los receptores sensoriales no específicos responden tanto a estímulos nocivos como a intensidades de estímulo inocuas. La mayor parte de los nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la isquemia cardiaca, irritación del árbol traqueobronquial, congestión y embolismo pulmonar, lesiones testiculares, cólicos renales y biliares y en el dolor del parto.

Las fibras aferentes primarias que inervan los nociceptores periféricos tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos, alcanzando sus ramas centrípetas la médula espinal a través de las raíces dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. Por tanto la primera neurona de las vías del dolor, tiene su extremo distal en la periferia, el cuerpo en el ganglio raquídeo y el extremo proximal en el asta posterior de la médula espinal.

Con técnicas de marcaje intracelular se han podido identificar las terminaciones proximales de las fibras sensoriales aferentes, obteniendo los patrones anatómicos de distribución en asta posterior de la médula, observándose que esta distribución depende en gran medida de las propiedades funcionales de los receptores sensoriales a los que inervan.

La localización anatómica en la médula espinal de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones de las fibras aferentes se suele hacer con referencia al esquema laminar de Rexed, por el cual la sustancia gris está dividida en diez láminas o capas de las cuales las seis primeras (láminas I a VI) corresponden al asta posterior.

Las fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (Ab ) conectadas con mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral terminan en las láminas III, IV, V y en la porción dorsal de la lámina VI. Las fibras Ad terminan fundamentalmente en las láminas I y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi exclusivamente en la lámina II, aunque unas pocas poseen terminaciones en la zona ventral de la lámina I y en la zona dorsal de la lámina III. Las fibras de los nociceptores musculares y articulares terminan en las láminas I, V y VI, mientras que las fibras de los nociceptores viscerales lo hacen las láminas I, V y X. Por tanto, la lámina II (sustancia gelatinosa de Rolando) recibe únicamente terminaciones de nociceptores cutáneos con fibras amielínicas.

La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se encuentran situadas en la zona de terminación de las fibras aferentes conectadas con nociceptores: láminas I, II, IV, VI y especialmente en la lámina V. Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas teniendo en cuenta las características de sus aferencias cutáneas:

1. De clase II: neuronas activadas por fibras aferentes de bajo umbral así como por aferencias nociceptivas; por este motivo también se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinámico.

2. De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas; también denominadas nocirreceptoras.

Las neuronas activadas exclusivamente por receptores sensoriales de bajo umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I.

NEURONAS DE CLASE II

La mayoría de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del asta posterior (IV, V y VI), y algunas en las superficiales (I, II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores sensoriales cutáneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir entre estímulos inocuos de estímulos nocivos. Además carecen de la capacidad de localización precisa de los estímulos periféricos, ya que poseen campos receptores muy amplios (reciben información de un elevado número de nociceptores).

NEURONAS DE CLASE III

Se encuentran principalmente en la lámina I, y en menor número en la V. Responden exclusivamente a la activación de aferencias nociceptivas, por lo que tienen un papel importante en la señalización del carácter nocivo de un estímulo. Poseen campos receptores pequeños por lo que participan en los procesos de localización fina de los estímulos periféricos nocivos.

Una gran proporción de las neuronas nociceptivas medulares envían sus axones a centros supraespinales, bulbares y talámicos. La mayor parte de la información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes, tradicionalmente se consideran los fascículos espino-talámico, espino-reticular y espino-mesencefálico; aunque la mayor parte de vías espinales ascendentes contienen axones de neuronas nociceptivas.

Aunque tradicionalmente se había considerado que la integración final de los componentes discriminativos, sensoriales y afectivos del dolor se hacía a nivel subcortical, sobre todo en el tálamo y núcleos diencefálicos subtalámicos, se ha podido demostrar que también existen centros corticales que participan en esta integración final, llegando la información modulada desde el tálamo hasta el cortex cerebral a través de las neuronas de tercer orden.

La sensación de dolor comprende dos componentes distintos: el discriminativo-sensorial y el componente afectivo. Los elementos discriminativo sensoriales están mediados principalmente por el complejo ventro-basal del tálamo y por la corteza somatosensorial, estas áreas poseen neuronas nociceptivas con características similares a las de la médula espinal, con propiedades que permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras y nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensaciones dolorosas está mediado por núcleos talámicos mediales y por zonas de la corteza que incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital.

Durante su transmisión el impulso doloroso puede ser modulado por numerosos mecanismos, ya sea a nivel periférico, medular o cerebral.

Existe un gran número de mediadores químicos y sustancias transmisoras implicados en el dolor, tanto a nivel periférico (en el lugar de la lesión) como en el sistema nervioso central (SNC). La sensación final del dolor dependerá por tanto de la interacción entre estos transmisores. La clave para entender estas interacciones es el conocimiento de los receptores para estas sustancias transmisoras, ya que la activación de los receptores es necesaria para la acción de los transmisores y mediadores químicos. Algunos receptores son excitatorios y otros inhibitorios, unos producen grandes cambios en la actividad neural mientras que otros producen cambios leves o moderados. Como consecuencia de la existencia de dos tipos principales de receptores, la liberación de transmisores y la estimulación de receptores excitatorios produce una activación neuronal, aumentando la liberación de transmisor o aumentando la excitabilidad neuronal. Por el contrario, la estimulación de receptores inhibitorios disminuye la actividad neuronal, reduciendo la liberación de transmisor y haciendo las neuronas menos excitables. Los receptores excitatorios son claves en la generación de dolor y en su transmisión, mientras que la analgesia puede ser producida tanto por activación de sistemas inhibitorios como por el bloqueo de los sistemas excitatorios.

Actualmente la transmisión del dolor ya no se contempla como un simple proceso de transmisión nerviosa, sino como el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores, tanto excitatorios como inhibitorios, tanto a nivel periférico como central, convergiendo especialmente en la médula espinal. Una consecuencia de este complejo proceso es la distinta respuesta que muestra cada individuo frente a un mismo estímulo nociceptivo.

Entre la activación de la membrana celular de la fibra sensorial y la integración cerebral de la información dolorosa, existe un procesamiento en el que participan numerosos mediadores químicos y procesos fisiológicos, que a continuación se exponen.

BIOQUIMICA DE LA ACTIVACION DE LOS NOCICEPTORES

El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en el entorno inmediato de las terminaciones periféricas de los nociceptores. Estas sustancias son: iones (H⁺ y K⁺), neurotransmisores (serotonina y noradrenalina), mediadores (bradicinina, prostaglandinas, citocinas) y péptidos (sustancia P y CGRP). Algunas de estas sustancias excitan directamente la membrana del nociceptor C ("polimodal"), mientras que otras modulan su sensibilidad nociceptiva.

La activación e inactivación de los nociceptores es consecuencia de los flujos iónicos a través de sus membranas e implican cambios en la conductancia al sodio, potasio y calcio, cambios derivados de la apertura de canales asociados a receptores de membrana o al efecto sobre los mismos de la activación de cascadas de segundos mensajeros.

Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos situaciones: la estimulación simple de un nociceptor no sensibilizado previamente, y la estimulación de dicho nociceptor inmerso en una "sopa inflamatoria" característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la aplicación de un estímulo (mecánico, térmico o químico) a un subtipo determinado de nociceptor, induce la despolarización de la membrana del nociceptor y la generación de un potencial de acción hacia el asta dorsal y posteriormente centros encefálicos. Si el estímulo es de una intensidad suficiente para causar dolor, pero no claramente lesivo, se producirá la percepción dolorosa, recuperando el nociceptor en breve tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de mayor trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización, hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, modificando la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo.

A continuación se exponen los mediadores más conocidos implicados en la activación y sensibilización de nociceptores.

Los hidrogeniones que aparecen en los exudados inflamatorios, originan sobre ciertas neuronas sensoriales una despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del aumento de la conductancia a Na⁺ y Ca⁺⁺.

Adenosina trifosfato (ATP)

El ATP se encuentra en concentraciones escasas en todas las células, pudiendo a estas concentraciones excitar determinadas subpoblaciones neuronales, a través del aumento de la permeabilidad catiónica.

La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se observó que tiene un papel importante como neurotransmisor.

La mayoría de cuerpos celulares serotoninérgicos se encuentran en los núcleos del rafe y bulbopontinos, desde donde proyectan sus axones hacia diversas estructuras corticales y diencefálicas, así como hacia la médula espinal. La vía serotoninérgica descendente más importante nace en el bulbo rostral ventro medial (BRVM) y termina en las láminas I, II, V, VI y VII de las astas dorsales. La serotonina actúa también como una hormona local en el sistema vascular periférico, y se almacena de forma conjunta con péptidos hormonales (sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo).

Actualmente se han identificado tres subtipos principales de receptores serotoninérgicos: 5-HT₁, 5-HT₂ y 5-HT₃, con una distribución anatómica diferente. Los receptores 5-HT₁ se subdividen a su vez en A, B, C y D. Los receptores 5-HT₁ se encuentran principalmente en el SNC, neuronas entéricas y vasos sanguíneos. Los receptores 5-HT₂ se encuentran en el SNC, músculo liso, plaquetas y los receptores 5-HT₃ están principalmente en el sistema nervioso periférico, sobre todo en las neuronas aferentes nociceptivas. Todos estos subtipos tienen un papel importante en la transmisión del dolor.

La serotonina interviene en los mecanismos del dolor por diversas vías. A nivel periférico, la lesión tisular produce liberación de 5-HT, facilitando la activación de nociceptores periféricos. En el SNC las neuronas serotoninérgicas están implicadas en la transmisión nociceptiva y en la inhibición del dolor inducida por agonistas opiáceos. También tiene un efecto inhibitorio en la transmisión del dolor a nivel de la médula espinal y en el cerebro; la mayor parte de este efecto inhibitorio está en relación a la activación de receptores 5-HT₁, y más concretamente los 5-HT₁B, ya que los 5-HT₁A, parece que facilitan la respuesta nociceptiva. Los receptores 5-HT₂ tienen una localización supraespinal e influencian sistemas inhibitorios descendentes.

Su acción es nula sobre nociceptores intactos, en cambio, su papel es importante cuando entra en contacto con nociceptores lesionados, que expresan en sus membranas receptores a -adrenérgicos, cuya activación conduce a la excitación de los nervios lesionados o a la sensibilización de nociceptores a través de la síntesis de prostaglandina I2.

Es liberada por diversos estímulos desde los mastocitos, originando vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del nociceptor es muy cuestionable.

Es un péptido producido por la acción de proteasas tisulares y plasmáticas (calicreinas). Su activación del nociceptor parece seguir la siguiente secuencia: acción sobre receptores B2 y activación de fosfolipasas C y A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza Ca⁺⁺ del retículo endoplásmico y abra canales para cationes, despolarizando la membrana del nociceptor. La activación de la fosfolipasa A2, conduce a la síntesis de eicosanoides con capacidad sensibilizante del nociceptor.

Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido araquidónico como productos de la actividad enzimática de la ciclooxigenasa. En general no activan directamente los nociceptores, pero juegan un papel importante en la sensibilización de los mismos a otros mediadores químicos como la bradicinina.

Los leucotrienos son derivados del metabolismo del ácido araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa, contribuyen de forma indirecta a la sensibilización de nociceptores, al estimular la liberación por otras células de sustancias neuroactivas (por ejemplo contribuyen a la síntesis de eicosanoides al alterar la expresión genética de macrófagos y basófilos).

Son citocinas las interleucinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, siendo liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis y liberación de prostaglandinas.

Es sintetizado y liberado por los tejidos inervados por el nociceptor. Su producción se eleva en tejidos inflamados, estimulando la liberación de diversos péptidos: sustancia P, CGRP, los cuales a su vez a través de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1 pueden estimular la síntesis de NGF. Además el incremento de los niveles de NGF puede conducir a la sensibilización central e hiperalgesia térmica y mecánica, a través del aumento de la expresión de diversos neuropéptidos (SP y CGRP) en las células de los ganglios de la raíz dorsal y de la transmisión mediada por receptores NMDA en las astas posteriores de la médula espinal.

Actualmente se ha demostrado la existencia de genes que codifican la aparición de receptores opioides en localizaciones periféricas: ganglio de la raíz dorsal, celulas endocrinas y en el sistema inmune. En el sistema nervioso periférico los receptores opioides se encuentran en las fibras sensoriales y simpáticas de la piel y articulaciones, en el plexo submucoso del intestino, la vejiga urinaria y en el deferente. Hay sistemas como el tracto digestivo que tienen receptores opioides en condiciones normales, pero en otras estructuras como la piel y articulaciones sólo se expresan los receptores opioides después de una lesión tisular y en presencia de inflamación. No se conoce con certeza si los receptores opioides en la periferia se expresan "de novo" o aumenta su expresión desde un estado basal (sensibilización).

Los efectos antinociceptivos de los opioides en la periferia aparecen en la fase inicial de la inflamación. En esta fase la inflamación produce una pérdida de continuidad en el perineuro, facilitando el acceso de agonistas a los receptores opioides, además la acidosis local potencia la interacción del receptor opioide m con la proteina G de membrana aumentando la eficacia de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. La consecuencia de todo ello es una disminución en la excitabilidad de la neurona primaria aferente. En fases tardías de la inflamación, se ha demostrado un transporte axonal de receptores opioides hacia las terminales sensoriales.

Los tres tipos de receptores opioides (m , k , d ) parecen ser activos en el tejido inflamado, pero el tipo de estímulo nociceptivo parece poder regular el tipo de receptor opioide implicado en la respuesta analgésica.

La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia de las taquicininas. Su liberación por las terminales periféricas de los nociceptores activados por estímulos nociceptivos, produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad, activación de la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la producción y liberación de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Estos efectos contribuyen a la respuesta inflamatoria y a la sensibilización de nociceptores (aunque la sustancia P no produce una activación directa de los mismos).

En resumen, resulta evidente que la activación de los nociceptores, sobre todo en presencia de inflamación o lesión importante, es el resultado de complejas interacciones entre neuronas y otras células con la participación de una gran variedad de mediadores químicos. Además la hiperalgesia periférica originada, es el desencadenante de la hipersensibilidad central en la médula espinal, por lo que el bloqueo o la reducción en la activación de los nociceptores en la periferia, es de gran importancia para prevenir alteraciones centrales.

NEUROQUIMICA DE LAS AFERENCIAS PRIMARIAS

Las neuronas sensoriales primarias transfieren información desde la periferia hacia el SNC, lo cual se lleva a cabo mediante la liberación de neurotransmisores a nivel medular, los cuales producen potenciales postsinápticos excitatorios en las neuronas del asta dorsal medular. Estos neurotransmisores son de tres tipos: aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP) y péptidos.

Aminoácidos

Existen diversas sustancias que se comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, ácido cisteico, ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. El más implicado en la transmisión de información por las aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal. El glutamato actúa como agonista de todos los subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios definidos (NMDA y no-NMDA: AMPA y kainato) e implicados en la transmisión de la información dolorosa. Actualmente se cree que el glutamato es el neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores rápidos (despolarización de decenas de milisegundos) generados en neuronas espinales tras la estimulación de determinadas aferencias primarias.

ATP

También parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido, pero está presente en una menor proporción en las aferencias primarias.

Péptidos

El número de neurotransmisores peptídicos es muy amplio y crece día a día. En general se consideran neurotransmisores sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos) siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo:

Sustancia P

Fue el primer neuropéptido descubierto y es el más estudiado. Como ya se ha expuesto pertenece a la familia de las taquicininas, las cuales activan receptores específicos: NK1, NK2, NK3, siendo las acciones de la SP mediadas por la activación de receptores NK1. Las aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas dorsales y ventrales de la médula espinal. Se postula que actúa como un neurotransmisor excitador lento o neuromodulador de la información nociceptiva, potencia también los efectos excitadores del glutamato. Sin embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales resultan inhibidas por la SP (quizás a través de la liberación de péptidos opioides), por lo que en ocasiones puede poseer una acción analgésica.

CGRP

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina es, posiblemente, el mejor ejemplo de péptido neuromodulador. Las terminaciones que lo contienen se concentran en las láminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos nociceptivos térmicos, mecánicos y eléctricos. Aunque per se tiene efectos limitados, potencia el efecto de la SP. Además parece tener una acción reguladora sobre la liberación de glutamato por aferencias primarias.

Somatostatina y galanina

Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios pero también inhibitorios sobre la transmisión nociceptiva.

La información nociceptiva que llega a la médula espinal sufre un primer procesamiento por sistemas de control segmentarios (circuitos intrínsecamente espinales) y descendentes (encefálico-espinales). A este nivel pueden producirse respuestas reflejas a estímulos nocivos sin intervención previa de la conciencia. Una vez procesada a nivel espinal la información nocigénica accede a centros superiores, donde pone en marcha respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y se hace consciente, en este camino esta información sufre modulaciones en diferentes "estaciones de relevo" que se corresponden con diversas áreas del SNC. Esta neuromodulación se lleva a cabo a través de la integración de los distintas sistemas neuroquímicos.

A continuación se describen los sistemas neuroquímicos implicados en la transmisión y modulación de la información nociceptiva en el contexto de las diversas áreas del SNC.

Las respuestas de las neuronas del asta dorsal (ya sean específicamente nociceptivas o de amplio rango dinámico) no solo dependen de la naturaleza de la información nociceptiva aferente sino, además, de la interacción de sistemas neuronales intrínsecos, descendentes o periféricos, que actúan facilitando o inhibiendo la transmisión del impulso aferente.

La estimulación repetida de fibras C, no de las A-b , conduce a un aumento en el tamaño de los campos receptivos y un aumento en la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales, este fenómeno se le ha denominado "wind-up" y está mediado por la liberación de glutamato y SP por aferencias primarias tipo C, y es en parte debido a la activación de receptores NMDA y NK1. Cuando se activan estos receptores se produce un aumento en la entrada de Ca⁺⁺, lo cual entre otros efectos aumenta la síntesis de prostaglandinas y de segundos mensajeros como oxido nítrico, protein kinasa C (PKC) y alfa calcio-calmodulina kinasa II (a CaMKII). Estas sustancias juegan un papel importante en el mantenimiento de las situaciones de hiperalgesia y alodinia asociadas a lesión tisular o nerviosa.

Diversos sistemas neuroquímicos (opioides, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adenosina, gabérgicos, colinérgicos, glutamatérgicos, neurotensinérgicos, neuropéptido Y) están implicados en la reducción de la excitación espinal evocada por la estimulación de aferentes primarios de alto umbral.

La supresión de la actividad espinal generada por estímulos nociceptivos puede deberse a una acción pre o postsináptica. Parte de los receptores espinales para estos sistemas (como receptores opioides m y d y adrenérgicos a ₂) tienen una localización presináptica (sobre las propias terminaciones aferentes primarias) y su activación conduce a la reducción en la liberación de péptidos. Además, casi todos los neurotransmisores citados inducen efectos postsinápticos (sobre neuronas de proyección espino-encefálicas o sobre circuitos intrínsecos a la médula espinal). Esta inhibición postsináptica se ha descrito tras activación de receptores opioides m , d y k , GABA_B, adenosina o serotoninérgicos.

Dado que, salvo la naloxona y la yohimbina (antagonistas de receptores opioides y a ₂) que muestran efectos modestos, la mayoría de los antagonistas para receptores de sistemas neuroquímicos espinales no modifican la respuesta nociceptiva aguda en animales normales, se estima que estos sistemas pueden ser más importantes en la regulación de las respuestas espinales frente a impulsos aferentes continuados.

El bloqueo de receptores GABA y glicinérgicos a nivel espinal transforma un estímulo de bajo umbral (que normalmente no induce dolor) en otro nocígeno. Parece, por tanto, probable que el hecho de que estos estímulos sean normalmente inocuos depende de la existencia de una activación tónica de interneuronas glicinérgicas y/o gabérgicas en las astas dorsales. Así la alteración de la función inhibidora de estos circuitos puede jugar un papel preponderante en la aparición de alodinia o hiperestesia tras lesiones de nervios periféricos.

Transmisión nociceptiva espino-encefálica

La señal nociceptiva aferente, una vez procesada a nivel espinal, viaja hacia el encéfalo a través de los diferentes tractos espino-encefálicos. Las neuronas espinales que se proyectan hacia los centros encefálicos contienen como neurotransmisores fundamentalmente péptidos (SP, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, …) y aminoácidos excitadores (glutamato).

Modulación supraespinal

Son diversos los sistemas endógenos que desde centros supraespinales modulan la información aferente. Desde un punto de vista anatómico las estructuras mejor estudiadas son la sustancia gris periacueductal (SGPA), el bulbo rostral ventromedial (BRVM), el tegmento pontino dorsolateral y las láminas superficiales del asta dorsal. Las sustancias implicadas en esta regulación supraespinal son las siguientes:

Péptidos opioides

La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo m , y además contiene las tres familias de péptidos opioides (encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas); por este motivo la estimulación eléctrica o la inyección de opioides en la SGPA produce una intensa analgesia. También el BRVM es muy sensible a la inyección de opioides, conteniendo encefalina muchas de sus neuronas.

Serotonina

La vía serotoninérgica descendente más importante en relación al control de la nocicepción, nace en el BRVM y termina en las láminas I, II, V, VI y VII del asta dorsal. Aunque en general las influencias serotoninérgicas son inhibidoras, dependiendo del tipo de estímulo nociceptivo y del área considerada, pueden observarse respuestas excitadoras.

Noradrenalina

Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas se encuentran en los núcleos pontobulbares, locus coeruleus y nucleo subcoeruleus y terminan en las láminas I, II, IV, VI y X. Sus acciones a nivel espinal son mediadas preferentemente por receptores a ₂, mientras que a nivel supraespinal lo son por a ₁ y a ₂.

Acido g aminobutírico (GABA)

Este neurotransmisor tiene una acción inhibidora mediada por una hiperpolarización de membrana al activar receptores postsinápticos GABA_A y GABA_B, y al disminuir la liberación de neurotransmisores al activar receptores presinápticos GABA_B, jugando un papel crucial en la prevención de la actividad excitadora del glutamato.

La hipótesis actual más plausible sobre la modulación supraespinal de la información nociceptiva, es que esta se produzca a nivel de cualquiera de las estaciones espinales o supraespinales de relevo de la misma (por medio de inhibiciones pre o postsinápticas). El sistema de control descendente más estudiado es el que pone en conexión la SGPA y la formación reticular mesencefálica con el BRVM y el tegmento pontino dorsolateral y, a estos últimos con láminas espinales que contienen neuronas de proyección espino-encefálica.

La activación de la SGPA por aminoácidos excitatorios, péptidos opioides u otros péptidos induce la activación de un flujo inhibidor descendente bulboespinal. Los mediadores inmediatos de este control descendente son fundamentalmente la serotonina y noradrenalina liberadas por las terminaciones espinales.

Por último hay que señalar que existen métodos que inducen analgesia (ciertas formas de acupuntura, maniobras de contrairritación, hipnosis, analgesia por placebo, etc) que probablemente tienen poca relación con los sistemas moduladores mencionados. Además, la intervención de estructuras superiores implicadas en procesos cognitivos, discriminativos y afectivos y de memoria pone en marcha toda una serie de procesos neuroquímicos, casi totalmente desconocidos, que afectan de forma sustancial la percepción del dolor y la respuesta al mismo. Por tanto, un mejor conocimiento en el futuro de estos sistemas endógenos de modulación del dolor contribuirá a aumentar la efectividad de los tratamientos para controlar el dolor.

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NEUROANATOMIA. BASES BIOQUIMICAS Y FISIOLOGIA DEL DOLOR. «